在最近发表在《国际分子科学杂志》上的一篇综述中，加拿大的研究人员研究了肠道微生物群失调对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率的影响。
背景
ASCVD是全球死亡的主要原因。需要详细了解肠道微生物组与动脉粥样硬化发展之间的关联，以制定预防和治疗策略，以及管理增加心血管疾病风险的关键因素，包括糖尿病、高血压、吸烟、久坐的生活方式和血脂异常。
以前的研究已经报道，肠道微生物群与动脉粥样硬化的发展至关重要。据报道，必需的肠道代谢物，如三甲胺N-氧化物（TMAO）、脂多糖（LPS）、短链脂肪酸（SCFAs）和二级胆汁酸与缺血性心脏病的严重程度有关。
肠道生态失调的代谢途径导致动脉粥样硬化
增加膳食中苯丙氨酸、甜菜碱、左旋肉碱和胆碱的摄入量会导致肠道分泌的三甲胺（TMA）和肝脏的TMAO分泌增加。这减少了胆固醇反向转运（RCT），并增加了胆固醇斑块中的泡沫细胞形成，血小板反应性和内皮功能障碍。
内皮祖细胞（EPC）生成减少与核苷酸结合寡聚结构域样受体家族含3（NLRP3）炎症小体结构域的激活有关，这增加了线粒体途径中的活性氧（ROS）水平。
继发型胆汁酸分泌升高，由鹅去氧胆酸和胆酸结合在肠道中发生。二级胆汁酸分子能够吸收脂溶性维生素和脂质，并激活武田G蛋白偶联受体5（TGR-5）和法尼类X受体（FXR）。这些受体调节胆固醇和葡萄糖代谢，并激活核因子κB（NF-κB）途径，从而增加肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素1（IL-1），IL-6和IL-8水平。
TGR-5水平增加胰高血糖素样肽1（GLP-1）的表达，从而改善葡萄糖耐量。LPS是细菌内毒素，通过先天免疫途径通过模式识别受体（PRR）的Toll样受体-4（TLR-4）鉴定。
相比之下，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等SCFA可预防动脉粥样硬化，并且是由肠道细菌（如粪杆菌、肠道玫瑰杆菌和丁酸厌氧杆菌）消化复合碳水化合物产生的。SCFAs通过增强调节性T淋巴细胞（Treg）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制的产生以及增加肠道屏障稳定性来抑制NF-κB途径。
脂多糖也被受体蛋白识别，例如脂多糖结合蛋白（LBP），分化簇-14（CD-14）和髓系分化蛋白-2（MD-2）。
这些受体主要在巨噬细胞上表达，激活并随后增加蛋白激酶分子的表达，包括骨髓分化因子-88（MyD88）和IL-1受体相关激酶（IRAK-1）。
从肠道释放的苯乙酸导致谷氨酰胺和血小板活化中苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的表达增加。PAGln增强血小板反应性，从而增加导致ASCVD的血栓形成可能性。
此外，PAGln通过G蛋白偶联受体（如α-2A，2B和β-2（β2）肾上腺素能受体）传递细胞事件。PAGln还可以加速血栓的产生和血管闭塞率。
饮食和动脉粥样硬化
低纤维饮食与血液中SCFA浓度降低有关，尤其是丁酸盐。这可以通过泄漏细菌来源的毒素（如LPS）来加剧生态失调和炎症。这种炎症可导致高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征或心肌梗塞。
LPS通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活诱导ROS生成，从而增加IL-6，IL-8和TNF-α的表达。丁酸盐通过减少巨噬细胞的一氧化氮（NO）和ROS释放来提高斑块稳定性，并降低炎症分子的产生，例如基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和趋化蛋白-1。
富含红肉、鱼和蛋的现代西式饮食会释放胆碱和左旋肉碱，从而增加TMA的细菌生成。TMA通过含黄素的单加氧酶3（FMO）在肝组织中氧化形成TMAO3）活动。
与健康个体相比，高血压患者的微生物种类和丰富度较低，乳酸菌计数减少，克雷伯氏菌和普雷沃氏菌计数升高。这种生态失调会导致炎症。
SCFAs由于其抗炎和血管松弛作用而可以降低血压，而TMAO由于其血栓前，促动脉粥样硬化和血管紧张素II活性延长作用而引起高血压。
TMAO还可以使颈动脉和主动脉变硬，降低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，增加细胞中胆固醇的积累，并增加肥胖，血脂异常和2型糖尿病并发症的风险。此外，TMAO增加巨噬细胞受体CD-36和清道夫受体A（SR-A）的表达，所有这些都与动脉粥样硬化有关。TMAO通过G蛋白偶联受体（GPCR）活性和增强的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性增加白细胞募集到内皮细胞，从而诱导血管炎症。
结论
目前的研究阐明了肠道微生物生态失调对动脉粥样硬化发展的影响。这些发现表明，次级胆汁酸和SCFAs可以预防血脂异常，而其他代谢物，如TMAO和LPS，会增加胆固醇水平。